No filme, uma epdemia de "cegueira " atinge a população, provocando caos e desespero geral. Tratados com descaso pelo governo, os afetados são colocados em quarentena, sendo obrigados a se isolar dentro de um hospital abandonado. No meio de tantos cegos desorientados, a única não afetada pela misteriosa doença é a Mulher do Médico, interpretada com maestria por Julianne Moore. Se fingindo de cega para acompanhar o marido oftalmologista (Mark Ruffalo), ela acaba liderando e guiando um pequeno grupo que se instala em uma das alas do hospital.
Com o passar do tempo, a quantidade de cegos aumenta e o espaço fica pequeno. Não demora para que comecem a ser formadas pequenas organizações, uma delas liderada pelo mal-intencionado Rei da Ala 3 (Gael García Bernal). O pânico se alastra, o ambiente se degrada aos poucos.
Nenhum personagem tem nome e não se especifica a época nem o lugar onde se desenrola a trama. O que se vê na verdade é um cenário devastado